OETDK.

Cannabidiol (CBD) and Cannabigerol (CBG) are non-psychotropicphytocannabinoids found in Cannabis Sativa. These compounds have a range of pharmacological benefits including analgesic, anti-inflammatory, antioxidant, neurological and cardioprotective effects. Additionally, significant antimicrobial activities have been associated with thesecannabinoids. Unfortunately, their use is limited by low bioavailability and increased cytotoxicity, which can be improved by synthetic modifications. Our research aims to modify the chemical structure of CBD and CBG and thereby improve their properties such as bioavailability and reducecytotoxicity, thus enhancing the therapeutic potential of these compounds. Despite the growing interest in semi-synthetic derivatives, there is still a lackof comprehensive studies in the scientific literature. This study focuses on the introduction of alkoxymethyl side chains to thecarbon atom adjacent to the phenolic hydroxyl group of CBD and CBG byspecific type of Mannich reaction using iminodiacetic acid as a catalyst inethanol, propanol, or butanol. In addition, the antibacterial, antiviral,antiproliferative and antioxidant characteristics are investigated bycooperating partners.

Témavezető: Dr. Ilona Bakai-Bereczki és Ferenc Dániel Petróczi

Diabetes mellitus is one of the most commonly occurring chronic, non-infectious diseases, which can result in a multitude of serious, life-threatening complications if untreated. Various therapies have been the first line of treatment since the 1990s, Metformin being the first line of treatment for type 2 diabetes since 1994. Other treatments for Type 2 diabetes have proven to be effective as well, for instance, the Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2) inhibitors have been proven effective for individuals with cardiovascular and renal problems. We found it paramount to develop novel, effective potential pharmacons that resemble the structure of the currently available flozin compounds (i.e. dapagliflozin, canagliflozin and many more) that could be used in the prevention and therapy. We synthesize carbohydrate-isochromane conjugates using oxa-Pictet-Spengler-reaction and photoinitiated thiol-ene addition reactions to furnish potential SGLT-2 (sodium-dependent glucose cotransporter-2) enzyme inhibitor molecules that can, in the future, be used as efficient drugs. We synthesized the unsaturated isochromane derivatives via coupling various alcohols bearing substituted aryl side chains to acrolein derivatives. This reaction is interesting in forming a new chiral centre, which was further investigated to view the effects of different conditions on the overall conversions and the stereochemical selectivity of the reaction. Then, onto this double bond, using photoinitiated thiol-ene addition reaction, a wide variety of carbohydrate thiols were added, such as alpha and beta 1-thioglucose and galactose-tetraacetate, as well as disaccharide thiols and carbohydrate thiols bearing an acetamido group. After deprotection, these newly formed compounds will be characterised using NMR and MS spectroscopy, and their biological activities are planned to be investigated via various research cooperations.

Témavezető: Prof. Borbás Anikó és Dr. Kelemen Viktor

1. Introduction Selective targeting is crucial in cancer therapy. Currently used Pt(II) complexes have serious side effects due to their lack of selectivity. Hence, other metal complexes are being investigated. Co(III) complexes can act as hypoxia-activated prodrugs. By incorporating Co(III) into a cytotoxic ligand, the ligand can be rendered inactive under normoxic conditions of healthy cells. Under hypoxic conditions of tumors, Co(III) is reduced to unstable Co(II) complexes, releasing the cytotoxic ligand. Ru(II) complexes are also currently investigated as potential anticancer agents with less toxicity and resistance than Pt(II) complexes. 2. Goal In this study, an ambidentate ligand (L5) was used to synthesize two Co(III) complexes and two (Ru(II), Co(III)) bimetallic complexes. Subsequently, cytotoxicity assays of the four complexes and the ligand under normoxic and hypoxic conditions were performed to study their hypoxia activation. 3. Materials and method Starting materials and (L5) were synthesized according to literature procedures. [Co(tren)L5](PF6)2 (1), [Co(tpa)L5](PF6)2 (2), [Co(tren)L5(η6-p-cym)RuCl](PF6)3 (3) and [Co(tpa)L5(η6-p-cym)RuCl](PF6)3 (4) were synthesized from the starting materials, and the purity was verified. Redox properties were investigated by cyclic voltammetry. Cytotoxicity studies were performed under normoxic (approx. 20% O2) and hypoxic (1% O2) conditions. MCF-7 human breast cancer cells were seeded, treated at different concentrations of the substances after 24 hours, and incubated for 72 hours. MTT protocol was then performed to determine cell viability. RT-PCR was used to study the effect of (L5) on gene expression. Total RNA was isolated from MCF-7 cells after 24-hour treatment with (L5) under normoxia and hypoxia, and was used to synthesize cDNA. The mRNA level of several genes was quantified using PCR. 4.  Results and discussion Cyclic voltammetry study showed that all four complexes can be irreversibly reduced, with [Co(tpa)]3+ complexes ((2), (4)) being more easily reduced than [Co(tren)]3+ complexes ((1), (3)). MTT assays confirmed that (2) and (4) have significant hypoxia activation with a low-moderate potency. (L5) was shown to be moderately active under normoxia; however, less active under hypoxia, which is undesirable. Incorporation of Co(III) rendered the ligand less toxic under normoxia, while activated under hypoxia. This study presented the possibility of Co(III) complexes as bioreductive carriers of cytotoxins.

Témavezető: Prof. Buglyó Péter és Dr. Sipos Éva

Absztrakt Az SZR-104 analóg, mint neuroprotektív gyógyszerjelölt molekula esetén kritikus annak vér-agy gáton való átjutása a megfelelő farmakológiai hatás elérése érdekében. Munkánk során kifejlesztettük az SZR-104 molekulát, melyet 11C izotóppal jeleztünk Scansys szintézis panelen annak érdekében, hogy a PET kisállatvizsgálatok során tanulmányozni tudjuk farmakokinetikai tulajdonságait. A radiokémiai szintézis során előkészítettünk egy metilező rendszert, illetve egy szintézis modult a C-11 jelzések kivitelezése érdekében. Továbbá optimalizáltuk a félpreparatív HPLC tisztítási folyamatot. Ennek megfelelően optimálisnak a 90→60% gradiens profil bizonyult a foszfát-puffer/etanol biner elegy esetén. Az elúció hossza 24 percnek adódott, míg az áramlási sebesség 6 ml/perc volt. A kapott radiokémiai tisztaság 85-99% tartományba esett, a radioaktivitás koncentráció pedig elérte a 10 MBq/ml-t. Emellett elvégeztük a minőség-ellenőrzésre alkalmas folyadékkromatográfiás módszer fejlesztését. A kidolgozott eljárásnál Waters I-Class UPLC készüléket alkalmaztunk, állófázisnak a Waters BEH C18 100 x 2,1 mm, 1,7 µm kolonnát választottuk. Mozgófázisként 0,1%-os foszforsavat (A) és acetonitrilt (B) választottunk. A sikeres elválasztás szempontjából az alábbi gradiens elúció bizonyult optimálisnak: kezdetben az eluálószer csak foszforsavat tartalmazott, majd az acetonitril arányát 5 perc alatt 5%-ra emeltük. Az áramlási sebesség 0,6 ml/perc volt, a detektálási hullámhossz 210 nm, míg az injektált térfogat 1 μl.  A prekurzor/hatóanyag felbontás értéke 1,9-nek adódott, a vizsgálati idő pedig 7 perc volt. A szintetizált [11C]SZR-104 minta radiokémiai tisztasága 100% volt, míg a moláris aktivitás 600 GBq/µmol-nek adódott.

Témavezető: Dr. Jószai István

A fluor nagyon gyakori alkotóeleme gyógyszermolekuláknak. Ennek oka, hogy a fluor beépítése biológiailag aktív molekulákba gyakran előnyösen módosítja tulajdonságaikat, könnyedén használható a molekula lipofobicitásának, pKa-értékének, metabolikus stabilitásának és konformációjának modulációjára. A nukleozidszármazékok az antivirális ágensek fontos csoportját képezik, illetve egyes képviselőik tumorellenes terápiában is használatosak. Az antivirális hatóanyagok száma alacsony, így indokolt új nukleozidszármazékok előállítása és vizsgálata. A nukleozidszármazékok közül fontosak a morfolínók, melyekben a furanózgyűrű helyett morfolingyűrűt találhatunk. Az ilyen nukleozidszármazékokat antiszensz oligomerekként már használják génterápiában, pl. a Duchenne-féle izomsorvadás kezelésében. Ennek megfelelően kutatásunk célja olyan nukleozidszármazékok szintézise volt, melyek morfolingyűrűt tartalmaznak, és a morfolingyűrű nitrogénjéhez különböző fluoroalkil-csoportok kapcsolódnak. A szintetikus módosításokat elsősorban adenozinon és uridinen végeztük. A fluoros csoport bevitelére két módszert alkalmaztunk: a megfelelően védett nukleozid furanózgyűrűjének gyűrűhasadással járó oxidációja után reduktív amináláson keresztül végbemenő gyűrűzárást végeztünk allil-aminnal. Az így nyert morfolínó-nukleozidok N-allil csoportjára különböző perfluoro-alkil-jodidokat (perfluorobutil, -hexil és -oktil-jodidokat) addicionáltunk gyökös mechanizmusú fotokémiai reakcióval.Az addíciók optimalizálására különböző módszereket alkalmaztunk: a besugárzást UV- vagy kék fénnyel végeztük, iniciátornak: benzofenont; tributil-foszfint és réz(I)-jodidot; trifenil-foszfint és réz(I)-jodidot; vagy trietil-amint használtunk. Teszteltünk egy termoiniciációs reakciót is, iniciátornak azo-bisz-izobutironitrilt alkalmaztunk. A megfelelő reagens hiányában N-trifluorometilezést ilyen úton nem hajthattuk végre, így alternatív úton végeztük el ezt a módosítást: a szabad nukleozid-morfolínó származékot a morfolin-nitrogénen ditiokarbamáttá alakítottuk, majd ezt a származékot fluoroztuk dietil-amino-kén-trifluorid és N-bróm-szukcinimid segítségével, így kapva az N-trifluorometilezett terméket (adenozin-, citidin- és uridin-származékok).

Témavezető: Prof. Borbás Anikó

A kapszaicin egy természetes vanilloid vegyület, a természetben a csípős- és chilipaprikák csípős ízéért ez a vegyület a felelős. Több tanulmány is alátámasztja a kapszaicin fájdalomcsillapító és tumornövekedés-gátló hatását emberekben. Ezekre a farmakológiai hatásokra egyes analógok is képesek. A szervezetben a TRPV receptorcsalád agonistájaként fejti ki hatását. A kapszaicint kizárólag fájdalomcsillapításra használják testfelszínen alkalmazott gyógyszerekben, viszont perorálisan vagy parenterálisan nem használják az erős csípő, fájdalom érzetet keltő mellékhatása miatt. Az ideális, gyógyászatban alkalmazandó kapszaicin-analóg vegyületnek lehetőleg nagymértékben lecsökkent, vagy teljesen megszűnt fájdalomindukáló mellékhatásokkal kell rendelkeznie a hatásos koncentrációban, miközben a fájdalomcsillapító vagy tumorellenes hatása megmarad vagy növekedik. A természetes kapszaicin három részből áll: az aromás gyűrűből, egy lipofil láncból és az őket összekapcsoló amid kötésből. Mindhárom szerkezeti rész szintetikus módosítására vannak példák az irodalomban. Kutatásaink során célunk volt az irodalomból még nem ismert, új módosításokat tartalmazó, potenciálisan tumorellenes és fájdalomcsillapító hatású kapszaicin-analógok tervezése és előállítása. Előadásomban hat olyan kapszaicin-analóg szintézisét mutatom be, amik a lipofil láncban és/vagy az amid-kötésben térnek el a természetes vegyülettől, és minden eddig ismert természetes és szintetikus analógjától. Lipofil csoportként apokarotinsavakat és lipofil alkoholokat használtunk, amiket megfelelő aktiválás után kapcsoltunk össze vanillaminnal. Az előállított vegyületek szerkezetét tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás módszerekkel igazoltuk.

Témavezető: Prof. Dr. Borbás Anikó és Prof. Dr. Herczegh Pál

A szénhidrátok biológiai szerepe igen jelentős az élő szervezetekben. A vázanyag, illetve (tartalék)tápanyag funkcióik mellett fontos szerepet játszanak a sejtfelszíni folyamatokban, például a sejtadhézióban, a sejtosztódás kontaktgátlásában, a vírusok, baktériumok, hormonok toxinok sejthez való kötődésében, valamint az immunválasz kiváltásában. Ezen folyamatok megértéséhez rendkívül fontos a szénhidrátok biológiai szerepének molekuláris szintű megismerése. Ezek a biológiai, biokémiai vizsgálatok azonban olyan nagy mennyiségű szénhidrátszármazékokat igényelnek, melyek természetes forrásokból nem izolálhatók. Ezért a szerkezet – hatás összefüggések megértéséhez, valamint potenciálisan hatékony gyógyszerek fejlesztéséhez elengedhetetlen a megfelelő vegyületek vagy azok szerkezeti és funkcionális analógjainak (glikomimetikumok) kémiai szintézise. A Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén működő Kémiai Glikobiológiai Kutatócsoportban korábban számos bioaktív monoszacharid származékot terveztek és állítottak elő, többek között ligandumként szénhidrát egységet tartalmazó félszendvics típusú platinafém komplexeket szintetizáltak és szabadalmaztattak. Ezek közül vannak olyanok, melyek ​​(szub)mikromoláris citosztatikus hatást mutattak a karcinóma, limfóma és szarkóma rákos sejtjeivel szemben, valamint antibakteriális aktivitást mutattak  multirezisztens Gram-pozitív baktériumokkal szemben. Ezen előzmények alapján a kutatásom célja a SAR (szerkezet – hatás összefüggés) vizsgálatok kiterjesztéséhez szükséges különböző anhidro-aldimin típusú származékok (pl. anhidro-aldóz-benzoilhidrazonok, -(tio)szemikarbazonok), és N-glikopiranozilkarbonil-N'-acil hidrazinok új platinafém komplexeinek szintézise, melyek közül már több származék előállítása is sikeres volt kutatómunkám során.

Témavezető: Dr. Juhászné Tóth Éva

A kannabidiol (CBD) a Cannabis sativa növény nem pszichotróp tulajdonságú alkaloidja. Gyógyászati felhasználása mellett, az Európai Unióban kozmetikai összetevőként is forgalmazzák. Számos jótékony farmakológiai hatása miatt egyre népszerűbé válik használata napjainkban. Intenzíven tanulmányozzák a lehetséges hatásait, többek között antioxidáns, rákellenes, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, antivirális és antibakteriális, kardioprotektív hatásokat tulajdonítanak a CBD-nek. Sajnos a biohasznosulása alacsony, citotoxicítása viszonylag magas, de kémiai módosításokkal javítani lehet ezeken a hátrányos tulajdonságokon. Mivel Mannich-reakciót CBD-n még nem hajtottak végre, ezért célul tűztük ki, hogy a CBD-hez amino-csoportokat tartalmazó oldalláncokat kapcsolunk. A nitrogén atom bevitele előnyösen befolyásolhatja a biológiai hatást és lehetőséget ad a vízoldékonyság növelésére.   Munkánk során a CBD hidroxil-csoportjának szomszédjában lévő szénatomra Mannich típusú reakció segítségével különböző aminokat vittünk be formaldehid jelenlétében. Az előállított származékokat különböző biológiai vizsgálatokra küldtük. Megvizsgáltattuk a vegyületek SARS-CoV-2 elleni és antibakteriális tulajdonságát, citotoxikus, rákellenes hatását, faggyúlipid termelés befolyásoló, illetve direkt és indirekt antioxidáns hatását. Az esetek többségében nem sikerült felülmúlni a CBD hatásait, viszont a származékok citotoxicítása jóval alacsonnyabb, mint az anyavegyületté, ezzel sikerült a terápiás ablakot kiszélesíteni. 

Témavezető: Dr. Bakai-Bereczki Ilona és Petróczi Ferenc Dániel

Bevezetés A CBG, vagy kannabigerol egyike a Cannabis sativában megtalálható számos kannabinoidnak. A szervezetben számos receptorhoz kötődik, amitől jelentős terápiás potenciált mutat fájdalomcsillapítóként, gyulladásgátlóként, metabolikus, GI és kardiovaszkuláris megbetegedések esetén alkalmazva, vagy akár tumor terápiában. Biohasznosulása sajnos alacsony, citotoxicitása viszont viszonylag magas, de ezek a tulajdonságok javíthatóak megfelelő kémiai módosításokkal. Célkitűzés A terápiás potenciál növelését célozva munkánk során a CBG kémiai módosítását terveztük. A fenolos hidroxil-csoportok melletti szénatom módosítását kívántuk megvalósítani Mannich típusú reakcióval különböző aminoalkil csoportok kapcsolásával. Az előállított új származékok antibakteriális, antivirális, rákellenes és antioxidáns hatásait vizsgálták, illetve bőrsejtek esetében meghatározták az életképességre és faggyúlipid termelésre gyakorolt hatásukat. Módszertan A származékok előállításához szerves kémiai preparatív módszereket alkalmaztunk. A reakciók végbemenetelét és a termékek tisztaságát vékonyréteg kromatográfiával ellenőriztük, a tisztítást oszlopkromatográfiával végeztük. A termékek azonosításához MALDI-TOF tömegspektrometriát és NMR spektroszkópiát használtunk. Eredmények Az aminocsoportokkal módosított CBG származékok biológiai vizsgálata alapján az anyagaink antibakteriális hatása gyengébb volt az anyavegyületnél, azonban néhány származék SARS-CoV-2 és rák ellenes hatása kitűnőnek bizonyult. Köszönetnyílvánítás A munkát a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal (NKFIH) „OTKA” FK 142315 pályázata támogatta. A kutatás az EU támogatásával, és az Európai Regionális Fejlesztési Alap társfinanszírozásával a GINOP-2.3.4-15-2020-00008 projekt keretében valósult meg. A publikáció/prezentáció/poszter elkészítését az EFOP-3.6.1-16-2016-00022 számú projekt támogatta. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósult meg

Témavezető: Dr. Bakai-Bereczki Ilona